伴随着三个孩子的成长，家庭主妇克莱尔（朱丽·鲍温 Julie Bowen 饰）和丈夫菲尔（泰·布利尔 Ty Burrell 饰）的烦恼接踵而至：书呆子二女儿艾丽克斯（阿芮尔·温特 Ariel Winter 饰）马上要升入交际花大女儿海莉所在高中，海莉担忧自己会因不擅交际的妹妹遭人耻笑，两人相处势如水火；小儿子卢克（诺兰·古德 Nolan Gould 饰）看起来依旧呆头呆脑，还会不知好歹的去骚扰可怕...

患有短期健忘症的多莉（艾伦·德杰尼勒斯 Ellen DeGeneres 配音）曾经也拥有美好的家庭，然而一连串的意外让她与和蔼可亲的父母失散。此去经年，多莉邂逅了小丑鱼父子马林（艾伯特·布鲁克斯 Albert Brooks 配音）和尼莫（海登·罗兰斯 Hayden Rolence 配音），与他们经历了前所未有的大冒险。平静的日子里，童年时期的片段记忆突然闯入多莉的脑海，于是她再度踏上寻找父母的旅程...